【转载】美国甲状腺学会《2017年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》解读
2017年1月，美国《甲状腺》杂志刊登了美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会以及美国母胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》（简称2017指南）[1]。现着重解读妊娠期甲状腺疾病的热点问题以及2017指南中的新增内容。
妊娠期的诸多生理性改变，导致评估妊娠期甲状腺功能的实验室指标不同于非妊娠期。研究显示妊娠早、中、晚期的甲状腺激素水平均不相同，因此设定妊娠期特异的甲状腺功能参考值范围一直是热点问题。
1.妊娠期血清TSH的上限值：妊娠女性血清甲状腺素结合球蛋白增加可引起血清总甲状腺素（total thyroxine，TT4）水平升高[2]，同时妊娠早期母体血清人绒毛膜促性腺激素水平升高也可刺激TSH受体，使甲状腺激素分泌增加，最终反馈性抑制TSH的释放[3-4]。
随着妊娠进展，妊娠中晚期TSH水平逐渐升高但仍低于非妊娠期水平。多达15%的健康妇女妊娠早期血清TSH值低于非妊娠期时血清TSH最低限值（0.4 mIU/L）[5-6]。一项来自日本的研究也发现孕妇妊娠早期血清TSH值下降约0.6 mIU/L[7]，极少部分孕妇妊娠中期血清TSH值可下降约10%，妊娠晚期可达5%[3]。因此，整个妊娠期血清TSH值均低于非妊娠期水平。
2011年ATA指南中推荐，妊娠早期血清TSH的参考值上限为2.5 mIU/L，妊娠中期和晚期的血清TSH参考值上限为3.0 mIU/L。但越来越多的研究证明，妊娠早期血清TSH上限值明显高于2.5 mIU/L[8-15]，见表1。妊娠不同时期血清TSH参考值范围均会较非妊娠期下降，但下降的幅度不同。
多项研究表明，妊娠早期女性血清TSH参考值上限仅出现轻微下降，并未达到2.5 mIU/L[12,16-19]。许诗珺等[15]采用序贯法建立了妊娠早期4种检测试剂的TSH参考值范围，表明其参考值范围上限均高于2.5 mIU/L。其他一些研究也显示，妊娠期血清TSH值甚至与非妊娠期差异并无统计学意义[17-18]。此外，中国学者Li等[12]的研究表明血清TSH参考值上限在妊娠7周前几乎检测不到其下降，7周后仅出现轻微下降。故妊娠早期TSH参考值范围适用于孕7~12周的妊娠妇女。
综上所述，妊娠早期TSH＞2.5 mIU/L作为妊娠期血清TSH参考值上限是不恰当的。
2017指南中推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考值范围；建立参考值范围纳入的人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足及甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.0 mIU/L。这一变动是近年来国内外学者对妊娠期甲状腺正常参考值范围认识的推进。
2.妊娠期甲状腺激素检测方法的推荐：（1）甲状腺素是甲状腺滤泡细胞合成及分泌的激素，以游离形式释放入血，大部分迅速与血浆蛋白结合，仅少量甲状腺素不与血浆蛋白结合，称之为FT4。虽然血清FT4水平仅占TT4的0.03%，但却是组织摄取甲状腺素的主要活性成分，理论上不受结合蛋白的影响。若采用平衡透析法或高效液相色谱法结合超滤法将FT4分离出来，进而测定的FT4值是最准确的，且该值不受甲状腺素结合球蛋白及白蛋白的影响。但是该法耗时费力，价格昂贵，因此不能广泛应用于临床。
目前临床上普遍采用电化学免疫方法间接测定FT4值，该间接法受反应温度、缓冲液成分、甲状腺素抗体浓度以及结合力等因素的影响；另外，不同检测试剂之间所测得的FT4检测值也会存在差异。因此当采用间接法测定FT4值时，需要建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围以及不同试剂的特异性参考值范围。
（2）由于妊娠期评估FT4存在诸多不确定因素，故有学者对妊娠期单纯依赖免疫法检测FT4的合理性提出质疑。相比较发现，TT4的检测值和FT4的计算值均与TSH值呈负相关。这提示妊娠期TT4的检测可能优于FT4 的检测。
由于TT4在妊娠7周开始逐渐增加，妊娠16周趋于平稳，最终比非妊娠期增加约50%，此后一直保持该水平直至分娩。因此，妊娠16周后可以采用将非妊娠状态TT4参考值增加50%作为妊娠期参考值上限；如果需要检测妊娠7~16周的TT4值，从妊娠7周开始，非妊娠状态TT4参考值每周增加5%作为妊娠状态TT4参考值上限。譬如，妊娠11周（增加了4周）时的TT4参考值上限增加了20%[2]。
综上所述，由于临床评估FT4值的不准确性，2017指南推荐可以在妊娠后半期（即妊娠16周后）检测TT4值，从而更好地评估妊娠期甲状腺素水平。当采用间接法检测FT4值时，甲状腺功能的评估需要根据不同试剂以及建立的妊娠早、中、晚期相应参考值范围进行。
二、甲状腺功能减退症（简称甲减）与妊娠
1.甲减育龄女性与妊娠：服用左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）的甲减育龄女性，如果正在备孕，孕前应评估TSH水平，并随之调整LT4的剂量，以保证TSH值在参考值范围下限与2.5 mIU/L之间；一旦确认妊娠，应该将LT4剂量增加20%~30%，即在原有服药基础上，每周额外增加2 d的剂量，并尽快就医以进行快速测试和进一步评估。
2.妊娠期甲减的诊断：当血清TSH值超过妊娠期参考值范围上限时，定义为妊娠期甲减。其中当血清TSH超过正常参考值上限且FT4低于正常参考值范围下限时，定义为妊娠期临床甲减 ；当血清TSH超过正常参考值范围上限而FT4正常时，定义为妊娠期亚临床甲减。当TSH正常，FT4低于正常参考值范围第2.5~5百分位时，定义为单纯低甲状腺素血症。
3.妊娠期临床与亚临床甲减的治疗推荐：对于妊娠期临床甲减，研究表明其可对母亲及胎儿造成不利影响，因此2017指南建议给予积极治疗。对于妊娠期亚临床甲减，大量前瞻性及回顾性研究表明妊娠期间TSH轻度上升伴TPOAb阳性与妊娠不良结局相关。
因此2017指南建议：当血清TSH值大于妊娠特异性参考值范围上限并伴TPOAb阳性时，推荐LT4治疗（强烈推荐，中等质量证据）；当TSH介于参考值范围上限和10 mIU/L之间、伴TPOAb阴性时，考虑LT4治疗（弱推荐，低质量证据）；当TPOAb阴性、TSH值＞10.0 mIU/L时，推荐LT4治疗（强烈推荐，低质量证据）；对于TSH介于2.5 mIU/L和参考值范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。不推荐对妊娠期单纯低甲状腺素血症进行常规治疗。
4.妊娠期甲减的监测：对于临床和亚临床甲减女性或者有甲减高风险的女性，例如：甲状腺功能正常但TPOAb或甲状腺球蛋白抗体阳性、甲状腺切除术后及放射性碘治疗后的妇女，应在妊娠中期之前每4周检测1次TSH，妊娠近30周时至少检测1次；对于甲减得到充分治疗的孕妇，除测定孕妇甲状腺功能外，不推荐做孕妇或胎儿的其他相关检测，如连续胎儿超声、产前检查和/或脐带血抽样检测。
对于接受碘消融或者手术治疗的弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）女性，需要监测TSH受体抗体。对于分娩后的甲减女性，LT4应降至妊娠前剂量，产后约6周需再次进行甲状腺功能检测。
1.妊娠期甲状腺毒症的病因：甲状腺毒症是一种因甲状腺激素分泌过多引起系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。妊娠期甲状腺毒症的常见原因有Graves病和妊娠期一过性甲状腺毒症。其中，妊娠期间Graves病发病率为0.2%[20]，而妊娠期一过性甲状腺毒症发病率可达1%~3%。
另外毒性结节性甲状腺肿、毒性甲状腺腺瘤、亚急性甲状腺炎及促甲状腺素分泌性垂体腺瘤、卵巢甲状腺肿、TSH受体基因突变等疾病也会导致甲状腺毒症，但并不多见[21-23]。因此，当妊娠早期TSH水平低于参考值范围时，临床上可以通过询问病史、体格检查以及测定FT4/TT4、TSH受体抗体及总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）来确认甲状腺毒症的病因。
2.妊娠期甲状腺毒症的治疗推荐：（1）抗甲状腺药物治疗：妊娠期甲状腺毒症控制不良时会导致妊娠丢失、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长受限、死产、甲状腺危象及充血性心力衰竭[24]。
有研究表明妊娠期过多的甲状腺激素会导致子代出现惊厥以及神经行为功能紊乱[25]。目前治疗妊娠期甲亢最常见药物是丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲巯咪唑（methimazole，MMI）。一般情况下，MMI的起始剂量为5~30 mg/d（平均每例患者的常规剂量为10~20 mg/d），而PTU起始剂量为100~600 mg/d（平均每例患者的常规剂量为200~400 mg/d）。MMI和PTU的对应剂量大致为1︰20（即5 mg MMI对应100 mg PTU）[26]。
MMI和PTU均可以通过胎盘，从而影响胎儿的甲状腺功能。当母体甲状腺功能正常时，胎儿有可能已经出现过度治疗而导致胎儿甲减[27]。因此在治疗妊娠期甲亢时，尽量保证抗甲状腺药物的最低有效剂量，并且每隔4周监测FT4/TT4以及TSH值以保证血清FT4/TT4仅轻微高于参考值范围。
四、甲状腺疾病对不孕及辅助生殖技术妊娠女性的影响
不孕的定义为1年未采取任何避孕措施，性生活正常而没有成功妊娠。不孕影响着大约7.4%的15~44岁的美国妇女[28]。不孕不育夫妇中，女性因素占35%，男性因素占30%，约15%原因不明[29]。
1.甲状腺功能紊乱对女性生殖的不利影响：甲亢妇女常常会伴随月经紊乱，Krassas等[30]报道甲亢患者中22%会出现月经紊乱，而经过年龄和体重校正的甲状腺功能正常对照组中仅8%出现月经紊乱。目前关于妊娠期甲减对女性不孕影响的研究不多；在探讨亚临床甲减是否会对妇女不孕产生影响时，由于不同研究中亚临床甲减的定义不统一，结论并不一致。
一项前瞻性研究发现，与正常人群相比，不孕人群中亚临床甲减的发生率明显升高（13.9%与3.9%）[31]。而在另一项纳入704例不孕女性的横断面研究中，TSH值升高者占2.3%，接近于总体人群的发生率[32]。尽管研究结论不一致，但是大部分研究均表明不孕人群中血清TSH值普遍高于正常人群。
综上所述，女性在不孕诊治过程中，推荐评估其血清TSH值。
2.不孕妇女是否需要治疗甲状腺疾病：大部分证据支持临床甲状腺疾病和女性不孕之间存在一定联系。甲状腺疾病通过治疗后可以逆转，这样可能会对不孕产生一定的积极影响。因此应该采取积极措施，治疗不孕女性的临床甲状腺疾病。
对于存在亚临床甲减的不孕女性，Yoshioka等[33]在一项前瞻性研究中表明，84.1%伴随亚临床甲减（TSH＞3.0 mIU/L）的不孕女性在经过LT4治疗后最终成功妊娠，并缩短了不孕周期。但是在这些研究中，研究者们并没有排除采用人工辅助生殖技术的人群。因此，是否推荐在亚临床甲减的不孕人群中常规使用LT4治疗尚未得到充足的证据支持。
总之，对不孕且伴有临床甲减的人群，推荐使用LT4治疗；而对于进行体外受精或卵泡浆内单精子注射的亚临床甲减女性，推荐进行LT4治疗以维持TSH水平在2.5 mIU/L以下。
1.哺乳期甲状腺疾病的诊疗推荐：哺乳期进行放射性碘试验时，由于放射性碘可以在乳汁中聚集，其中131I的半衰期可长达8 d，因此哺乳期禁用131I进行碘试验；而123I的半衰期仅有13 h，若必须使用碘摄入试验，推荐使用123I，并保证在重新开始喂养前弃奶3~4 d，以清除乳汁中残留的123I。
治疗哺乳期甲亢时，有研究表明低中剂量的PTU和MMI对于哺乳期婴儿是安全的[34]。因此哺乳期甲亢的治疗与非哺乳期女性类似。当哺乳期女性需要服用抗甲状腺药物时，推荐使用MMI（最高剂量20 mg/d）和PTU（最高剂量450 mg/d）。考虑到乳汁中会有少量MMI及PTU，因此推荐使用MMI及PTU的最低有效剂量[35]。
2.哺乳期碘摄入推荐：碘是甲状腺激素合成的重要营养物质，其来源主要是膳食营养。对于大多数母乳喂养的婴儿，乳汁是其获取碘营养的关键途径。因此所有哺乳期的女性推荐每日膳食碘摄入量约250 μg/d，以保证乳汁中存在充足的碘。而在一些严重碘缺乏地区，由于食盐中碘含量不足，这些地区的女性应在产后尽早服用碘化油以保证一次性补充400 μg碘。值得注意的是，母乳喂养时应避免持续摄入500~1 100 μg/d碘，以免导致婴儿甲减。
六、新生儿甲状腺疾病的筛查与治疗
先天性甲状腺功能减退症（简称先天性甲减）是引发婴幼儿智力损害最常见的原因，经治疗可减轻其对婴幼儿智力的损害。因此美国有50个州对新生儿先天性甲减进行常规筛查，其他还有中国、以色列、日本、澳大利亚及新西兰等[36]等国家也对新生儿进行该项筛查。许多发展中国家也开始推出筛查方案，目前大约占世界出生人口三分之一的新生儿在甲减筛查。
对于产时接受抗甲状腺药物治疗的孕妇，由于PTU和MMI可通过胎盘进入胎儿体内，因此可导致新生儿甲减。在这种情况下，新生儿会通过自身代谢排除体内残留的MMI和PTU，一般需要3~5 d使甲状腺功能恢复正常。
而对于先天性甲减患儿，推荐LT4治疗，起始剂量取决于初始甲状腺功能减退的严重程度；对于足月新生儿推荐LT4起始治疗剂量为10~15 μg/（kg·d）[37-38]；为获得最佳的认知结果，对于早产儿一般在2周内开始使用低剂量的LT4治疗。 LT4治疗过度或不足，均会对新生儿产生不利影响，因此需要在开始治疗的3年内密切随访血清TSH和甲状腺素水平。
综上所述，2017指南建议所有新生儿在生后2~4 d通过血样筛查先天性甲减。同时，对于患有先天性甲减的新生儿应给予LT4替代治疗。
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