一、基因概念

     1、什么叫基因？

    生物体的遗传密码，英文gene的音译，以DNA或RNA的形式存在。

    人类的DNA以染色体的形式存在于细胞核内，人类有23对染色体（46条），每条染色体含1-2个分子的DNA。

     一个细胞的DNA长度可达1.83米，每个人大约有5-10万个基因信息，30亿个碱基对，需要3G的硬盘储存。

    2、遗传学发展历史

    1865年2月孟德尔：生物性状都是通过遗传因子来传递的，遗传因子是一些独立的遗传单位。提出"分离"定律和"自由组合"定律

    1909年丹麦学者约翰森： 提出了基因gene这一名词,由达尔文的泛生学演变而来。

    1953年沃森和克里克：提出了DNA分子结构的双螺旋模型。

    20世纪20年代认为，蛋白质是生物体的遗传物质。

    20世纪30年代，才认识到DNA是由脱氧核苷酸聚合而成的生物大分子，组成DNA分子的脱氧核苷酸有四种碱基。

     3、基因的结构

     核苷=戊糖+ 碱基    

     碱基有嘌呤碱和嘧啶碱； 嘌呤碱有腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）；嘧啶碱有胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）。     

     碱基互补配对原则:C-G;A-T。碱基对以氢键维系，A与T 间有两个氢键，G与C间有三个氢键。

     双链螺旋状结构。

     3、相关名词

     外显子（exon）：编码序列，是表达多肽链的基因序列 ；

     内含子（intron）：非编码序列，又称插入序列，只参与转录形成pre-mRNA。

     启动子（promoter）：启动和促进转录过程

     增强子（enhancer）：不能启动转录，但有增强转录的作用。

     终止码（termination codon）：终止转译的讯号密码子。密码子UAA、UAG、UGA并不编码任何氨基酸，起着终止肽链合成的作用，因此成为终止密码子。

     等位基因：位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。

     二、基因的功能和特点

    一是忠实地复制本体，以保持生物的基本特征；     

    二是存在“突变”和“变异”，在繁衍后代上，当受精卵或母体受到环境或遗传的影响，后代的基因组会发生有害缺陷或突变。

    1、 复制本体：通过表达过程传递遗传信息（编码、转录、翻译）。

    2、突变（变异）

    基因突变：是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。包括点突变（point mutation）、移码突变（translocation）、缺失突变(deletion)、插入突变(insertion)。

    突变因素：物理因素（如电离辐射）、化学因素（如各种化学毒物）、生物因素（如病毒感染）。

     三、与肿瘤相关的常见基因

     1、p53：广谱抑癌基因（tumor suppressor gene）

    定位于17q13.1，编码分子量为53kDa的蛋白质，故称P53。这种基因表达的蛋白质是一种转录因子，控制细胞周期的启动，是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。

     人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点 突变最高，不同种类肿瘤不同。SNP位点rs1042522，野生型GG（20%），突变型CC（22%），杂合突变型CG（58%）。

    在所有恶性肿瘤中，50%存在该基因突变。

    相关肿瘤：食管癌、肺癌、淋巴癌、宫颈癌、肝癌。

    2、XRCC1(X射线交错互补修复期1基因)

    位于19号染色体q13.2 ,32kb

    编码的蛋白对因电离辐射和烷基化物引起的DNA单链断裂起修复作用。

    C26304T、G27466A、G28152A，该三个位点发变化导致其相应蛋白质的氨基酸残发生改变，这种多态性将导致XRCC1的修复功能，从而影响个体对肿瘤的易感性。

    相关肿瘤：甲状腺癌。

    3、hMSH（错配修复基因）

    位于3p21-p22,73kb。  

    hMSH1、hMSH2的突变与90%的遗传性非息肉性结肠直肠癌相关。部分遗传性非息肉性大肠癌患者hMLH1基因在第4l位密码子有一个C—T 突变，使相应的氨基酸残基由丝氨酸变成苯丙氨酸。

     相关肿瘤：结肠癌、甲状腺癌。

     4、CYP基因： 细胞色素P450基因

     CYP1A1基因，参与了致癌物亚硝胺和苯比芘的代谢活化。多态性为T向C突变。TT（野生型），CC（突变型），TC（杂合型）。携带一个或一个以上C基因增加子宫内膜癌的风险。

    CYP1A2基因   三种基因型（G-2964A）：GG\GA\AA，健康人携带率分别为64.3%、28.6%、7.1% 。

    CYP1B1基因   纯合突变型（G/G）、杂合突变型（C/G）与野生（C/C）型相比,患子宫内膜癌的危险度分别提高了5.62倍和2.04倍。

     CYP17基因   三种基因型：野生型（TT）、杂合突变型（TC）、纯合突变型（CC），健康人携带率分别为10.7%、47.6%、41.7%。 CYP17基因34bp处T→C碱基置换在中国汉族人群中比较常见，这种碱基置换可能是子宫内膜癌的易感基因之一。

     相关肿瘤：子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌。

     5、GSTM1（M亚族谷胱甘肽S转移酶）、GSTT1（谷胱甘肽S转移酶）

    这两个基因在控制肿瘤形成方面有较强的协同作用，若同时缺失，肿瘤罹患风险更大。可能造成如：肺癌、前列腺癌、食管癌、宫颈癌、卵巢癌、淋巴癌、直结肠癌、胰腺癌、胃癌、成人急性白血病等多种癌症的发生。

     6、NQO1 [NAD(P)H:醌氧化还原酶]

    位于16q22。

    三种基因型：CC（野生纯和型），TT（突变纯合型）、CT（突变杂合型）。T突变是肝癌的危险因素。NQO1 是一种黄素酶，它催化醌双电子还原反应,对醌及其衍生物有解毒作用。

     醌是一种有毒化合物，能诱发哺乳动物细胞癌变、突变和坏死。NQO1基因609位点发生的C→T的错义突变造成的NQO1酶活性的降低或缺乏，减弱了NQO1在对抗醌及其衍生物毒性的保护作用。

    7、COMT（儿茶酚-氧位-甲基转移酶）：

    基因位于22q11.21。GG野生型，AA突变型，GA杂合型。第4外显子上的一个G→A的点突变,使得其编码的108位或158位氨基酸由缬氨酸变为甲硫氨酸,导致酶活性改变

    突变型AA的酶活性比野生型GFG低30%-40%。突变型AA乳腺癌的风险增加，是其它基因型的2.1倍。

    8、EPHX1（环氧化物水解酶基因）

    定位于人类染色体1q42.1。   

    EPHX1基因编码区的多态通过影响蛋白质的稳定性而改变酶的活性。外显子3的T→C转变使Tyr113被His取代,导致酶活性下降39%；外显子4的A→G转变使His139被Arg取代,导致酶活性升高25%。

    在HBV 阳性人群中, 饮酒因素明显增加了具有易感基因型个体患肝癌的危险性, 提示EPHX 1可能在酒精代谢产物的解毒机制中起重要作用; 香烟及其烟雾中含有多种有害成分, 如:苯并芘、二甲基亚硝胺、甲醛、放射性物质等。吸烟可改变体内抑癌基因活性和减弱机体的免疫防御功能, 从而在癌症的发生中起协同作用。

    9、ALDH2（乙醛脱氢酶2）

    基因位于人类第12号染色体。

    存在G1510A 多态性，导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换。GG纯合野生型，AA纯合突变型，GA杂合突变型。AA突变是亚洲人种最常见的基因突变。

    相关肿瘤：肝癌、食管癌、胃癌、肠癌。