在亚洲，特别是东亚地区，如把中草药整体作为一项单一因素统计，常常是引起药物性肝损伤(DILI)的主要原因之一，如一项在韩国进行的全国性前瞻性研究表明，中草药引起的DILI占所有DILI的27.5%；我国的一些研究显示，中草药导致的DILI占36.01%~53.62%。仅仅因为中草药是天然药物，就认为安全无害，忽视它潜在的肝毒性是非常片面的。

1.可导致肝损伤的常见中药

       目前国内导致DILI报道较多的药物包括何首乌、雷公藤、土三七、一些治疗骨质疏松、关节炎等风湿免疫类疾病的某些药物，以及治疗白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等皮肤系统疾病的某些药物。造成DILI的中草药，根据剂型的不同，大致可以分为两大类：中草药制剂及中草药复方制剂。

       中草药引起DILI的临床病理表现几乎可以涵盖所有已知的肝脏病理变化（表1）。虽然某些药物可引起一定的病理特征，但通常并不能依据组织学的变化来确定起因的药物。肝活组织检查往往用于临床生化异常的肝病患者在诊断和鉴别诊断，特别是除外DILI方面具有一定意义。

       DILI组织学一般特征为：

       （1）局灶性（小叶中央）边界较为明显的坏死和脂肪变性，坏死灶严重程度比临床不成比例；

       （2）肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显；

       （3）门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变)；

       （4）多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润；

       （5）类上皮肉芽肿形成；

       （6）微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎。

       吡咯双烷类生物碱所致肝损伤另一个作用靶位是肝窦内皮细胞，这些细胞受损时可发生肝窦阻塞综合征。

       结合相关文献，中草药导致DILI与西药导致DILI比较，主要具有以下特点： 

       （1）由于老年人应用中草药的较多，中草药DILI患者平均年龄往往高于西药，中草药引起的药肝高发年龄为40~50岁之间,并且肝损伤的女性病人较男性为多。

       （2）大部分中草药作用比较缓慢，服药至出现症状的时间较长，有研究表明大多数中药其潜伏期在1个月左右，中草药潜伏期是否长于西药尚无统一结论。

       （3）从肝损伤程度来看，中草药DILI主要表现为肝细胞损伤型，最近来自德国的一项研究表明：在接受中草药治疗的21 470例患者中，844例（3.93%）ALT范围为1～5倍正常值上限，提示轻度或中度肝功能异常；26例（0.12%）ALT值高于5倍正常值上限［（300.0±172.9）U/L］。

       （4）临床表现：大部分的中药DILI患者可没有明显的临床症状，也可出现乏力、食欲下降、黄疸、恶心呕吐、上腹不适等临床表现。与西药DILI相比，中药DILI发热发生率低于西药，但瘙痒和上腹不适发生率更高。

       （5）预后：最近来自我国解放军三〇二医院一项研究提示，与西药相比，中草药引起的DILI肝细胞损伤的比例更大（62.2% vs 88.5%，P＜0.001），病死率更高（2.8% vs 4.8%，P＝0.042）。

       综合以上几点，可以看出中草药的肝毒性是不容小觑的问题，值得高度关注。导致中草药肝损伤频发，可能有以下几方面原因：

       中草药导致的DILI是需要高度关注的问题，如何降低和避免中草药的肝毒性还面临很多的的挑战，如何建立有效的评价和监督体系，提高民众对中草药肝毒性的认识，还有待进行更多和更有效的工作。同时，相关领域工作者应提高对肝病的诊治水平，按照相关指南和共识对疾病进行规范的诊断和治疗；建立和完善DILI的病例收集系统，积极开展相关的临床和基础研究，全面提高大家对DILI的预防、诊断和治疗的水平。

版权申明：本文为原创作品，欢迎分享，转载时请保留原文链接及说明出处.

引证本文：陈军. 不可忽视的中草药引起的药物性肝损伤［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1169-1171.

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/wY2DFafKFddh_ZNnKX79Pg

专家点评： 

上海南京军医临床肝病中心主任   陈成伟教授

       关于陈军文“不可忽视的中草药引起的药物性肝损伤”之我见：
       陈军教授文发后，引起一些争议，甚或带有一些小情绪。本人认为：

       所有中草药和西药一样，都是化合物或化学物，进入体内后，都需经肝脏代谢。肝脏代谢这些药物分三个相。

       第一相是由细胞色素P450酶系将非极性(脂溶性)药物通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团（如-OH、-NH2、-COOH、-SH）。

       第二相由肝胞浆内的N-乙酰基转移酶，谷胱甘肽-S-转移酶等把它们代谢为水溶性更强的化合物，便于进入血液，从肾脏排出。

       部分化合物经毛细胆管顶端的转运体转运到胆汁，由胆道排泄，称为第三相。

       这三相代谢中任何一相的代谢酶的基因发生突变（遗传多态性），酶的功能就会发生改变，中间代谢产物就会积累，导致肝损伤；或者中间代谢产物与肝脏的蛋白结合，形成新抗原，导致机体产生免疫反应，这就是药物性肝损伤发生的根本发生原因。因此，就药物性肝损而言，多为特异质性，是机体有无药物代谢酶或白细胞抗原基因发生变异，尚有适应性和免疫耐受性问题，一些中草药尚有加工和产地的重金属污染问题。
       特异质定义为宿主相关性，而非暴露于某种药物的特性或剂量。即特异质与宿主对接受药物非常规应答相关。
应该指出，何首乌和土三七等引起较高概率严重肝损伤是不争的事实，但重视中草药引起的肝损伤，与评价中草药的地位毫无关系，正是为了爱护和更好地应用中草药。我们应该科学地寻找某种药物发病的机理去预防中草药引起严重DILI的发生，而不是去争论中草药的孰是孰非。

       专家简介：

       陈成伟，1967年毕业于上海第二军医大学，主任医师、教授，文职1级将军。现任上海南京军医临床肝病中心主任，中华医学会肝病学会副主任委员，上海医学会肝病学会名誉主任委员，《中华肝脏病杂志》副总编辑，《肝脏》杂志主编兼编辑部主任，医学参考报《肝脏学频道》执行主编，中华肝脏病学网站主任。曾获全军科技进步奖多项、二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、国家科技进步二等奖1项，荣立二等功一次。1991年被评为上海市"十佳"中青年医师，获国家特殊津贴。

       领域专长：

       擅长肝脏病的诊断与治疗，在慢性肝炎，重症肝炎，肝硬化和肝癌等方面发表过众多有创见性的论文和专著。于1985年首创用人胎肝细胞治疗重症肝炎，作为国家科委"七五"攻关主要治疗手段，使病死率大大下降，被认为是国内最早广意的同种异基因肝细胞移植治疗肝功能衰竭，并为以后研制问世以及克隆和基因工程生产肝细胞生长素奠定了基础。在慢性肝炎的抗病毒治疗方面积累了丰富的经验。在失代偿肝硬化治疗方面，于上世纪九十年代建立了快速腹水浓缩和腹腔-颈内静脉分流术，明显提高了这些患者的生活质量。对无手术指征的中晚期肝癌，形成了独特的免疫化疗治疗个体化体系，大大延长了这些患者的生存期，使不少患者获得Ⅱ期手术的机会。2002年成功编著了我国第一部《药物与中毒性肝病》专著，2012年将以再版。最近，与他的同事们一起完成了脐带间充质干细胞治疗终末期肝病的剂量爬坡安全性临床试验。